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Menopausia precoz y Mutaciones

Laura Gil Aliaga
Laura Gil Aliaga
Especialista en Reproducción Asistida
Actualizado: 15/07/2010

Relación entre el fallo ovárico prematuro y la presencia de repeticiones CGG en el genoma, como ocurre en el Síndrome del X frágil.

Es bien conocido que las repeticiones de la premutación del gen FMR1 están asociadas al fallo ovárico prematuro (FOP), pero el papel de las pequeñas repeticiones en el límite de la premutación y gen normal, está menos claro. Por ello, nos hemos planteado investigar el papel de esas repeticiones de tamaño intermedio de CGG (35-38 repeticiones) en una serie de 366 mujeres que han llegado a la menopausia antes de los 40 años.

No se han encontrado diferencias significativas al respecto con los grupos control establecidos. Por lo tanto, no se ha podido demostrar las evidencias que había de casos anteriores, pese a tener en nuestro poder una muestra problema mucho más grande. Así que se puede concluir que las repeticiones de tamaño intermedio de los alelos del gen FMR1, no deben considerarse un factor de alto riesgo para el poder padecer un fallo ovárico prematuro, según la evidencia encontrada.

Claire E. Bennett 1, Gerard S. Conway 2, James N. Macpherson 3, Patricia A. Jacobs 3 and Anna Murray 1.

1 Peninsula Medical School, University of Exeter, Exeter EX1 2LU, UK
2 University College London Hospital, 250 Euston Road, London NW1 2PQ, UK
3 Wessex Regional Genetics Laboratory, Salisbury District Hospital, Salisbury, Wiltshire SP2 8BJ, UK

Introducción

El gen del retraso mental frágil 1 está en el cromosoma X, el cual contiene un triplete repetido 5’ CGG que se transcribe a ARNm pero no se traduce para ninguna proteína. Con más de 200 repeticiones mutadas, se genera el Síndrome del X frágil (SXF), predominantemente en hombres, aunque algunas premutaciones, entre 59 y las 200 repeticiones, están asociadas al temblor del X frágil, al Síndrome de Ataxia y al fallo ovárico prematuro.

El fallo ovárico prematuro produce la amenorrea, el cese de la función ovárica y elevados niveles séricos de FSH y afecta a alrededor del 1% de las mujeres por debajo de los 40 años. En mujeres provenientes de familias con SXF alrededor del 23% de las portadoras han desarrollado el fallo ovárico precoz. Y en mujeres con historial idiopático para fallo ovárico prematuro, se ha encontrado que alrededor de un 5% de ellas, era portadora de esta premutación.

La definición de una premutación es algo arbitrario y generalmente se basa en la estabilidad de la repetición durante la transmisión meiótica y la probabilidad de que las repeticiones se expandan tanto, que pase de ser una premutación a una mutación completa.
La repetición más pequeña que ha conseguido demostrarse que llegue a una mutación completa es la de 59 tripletes de CGG y por tanto, el límite de la premutación normal y general está en 55 repeticiones de tripletes.

Las repeticiones largas del triplete en los límites de la normalidad y la de dentro de la premutación se denominan “intermedios” o de la zona gris. Dos estudios previos han hecho una asociación entre el fallo ovárico prematuro y las repeticiones de tamaño medio. El primero fue un estudio canadiense, que estableció el límite entre 35 y 54 repeticiones, mientras que el segundo estudio, italiano, lo estableció entre 41 y 58 repeticiones.

El objetivo de los autores era el de poder conseguir los mismos resultados de los estudios publicados previamente, en una cohorte de mujeres mucho más elevada e independiente, con fallo ovárico prematuro idiopático.

Materiales y métodos

Casos

El Fallo Ovárico Prematuro (FOP) fue definido como la ausencia de menstruación durante un periodo de al menos 6 meses antes de los 40 años: evidentemente, excluyendo casos con casuística conocida como por ejemplo, histerectomías, cirugía pélvica, quimioterapia o anormalidad citogenética (determinada por el análisis del cariotipo mediante bandeo tipo G), pero sí incluyendo los casos de amenorrea primaria.

Las participantes del estudio provenían de dos tipos de clínicas: del Hospital de Middlesex en Londres (n=154) de clínicas endocrinológicas y ginecológicas o pacientes enviadas del Servicio Regional Genético de Wessex, Salisbury>, las cuales padecían un FOP, para realizarse un análisis cromosómico (n = 212).

Una proporción de los casos incluidos en este estudio estaban ya incluidos en estudios previos. En la mayoría de los casos, la edad de inicio de la menopausia era conocida, aportada bien por la paciente, bien por el médico que atendía a la misma. Sin embargo, aunque aproximadamente en un tercio de los casos no se conocía dicha edad, se incluyeron dentro del estudio, puesto que cuando fueron diagnosticadas de FOP eran menores de 40 años.

Controles

Los controles se escogieron de una encuesta control que se hizo sobre el Síndrome del X frágil, en la cual se reclutaron a 2.779 madres de niños con dificultades de aprendizaje preveniente del Suroeste de Reino Unido. Veinte de los niños con dificultades poseían la mutación completa, además de haber entre el resto un aumento de más de 40 repeticiones en los alelos, lo que implicaría que poseer un elevado número de repeticiones intermedias (> 40) podría afectar a la región cognitiva.

Por ello, el alelo que cada madre transmite a su hijo, no podrá ser utilizado como control. Sin embargo, el alelo materno de su otro cromosoma, el cual no ha pasado ninguna dificultad de aprendizaje, se comprobó sin problemas siendo totalmente independiente el tamaño del alelo trasmitido, al que no se ha transmitido, debido a que ambos se heredaron de diferentes progenitores. Y por lo tanto, los alelos no transmitidos a la descendencia, fueron los que se usaron como controles positivos.

No teníamos información alguna acerca de la menopausia o historia reproductiva para el grupo control, excepto aquellos que hubieran debido tener al menos un niño para poder ser incluídas en el screning del X Frágil.

Los cromosomas control representan un conjunto aleatorio imparcial de los cromosomas que existen en la población y por tanto se puede asumir una frecuencia asociada al FOP de aproximadamente un 1%.
Por ello, las frecuencias alélicas se determinaron por cromosoma, en lugar de por persona.

Genotipado

El número de repeticiones CGG del gen FMR1 como previamente se ha descrito, usando unos encebadores determinados (c y f) y una PCR de fluorescencia, seguida de una separación de los fragmentos de material genético amplificado. A aquellas mujeres que sólo poseían un solo alelo, también se les hizo un Southern Blot, puesto que la PCR no tiene la suficiente sensibilidad como para detectar repeticiones muy largas.

Se comparó la incidencia del FOP y los grupos control, mediante tres categorías de repetición del FMR1:
– De 51 a 200 repeticiones de CGG.
– De 35 a 54 repeticiones de CGG.
– De 41 a 58 repeticiones de CGG.

El análisis estadístico se llevó a cabo mediante el SPSS (versión 15) utilizando el test de Fisher.

Resultados

Incidencia de las premutaciones del FMR1 en mujeres con FOP idiopático

Las mujeres con FOP de ambos centros se combinaron (n = 366) comparándose la incidencia de las premutaciones con los controles.
Como el 2,5% de los cromosomas de mujeres con FOP idiopático tenían un alelo permutado (definido como > 50 y >200 CGG, repeticiones no metiladas), el 5% de las mujeres con FOP eran portadoras.

De acuerdo con los estudios previos anteriores, había un exceso significativo de mujeres portadoras de la premutación FMR1, comparándolo con los controles.

Incidencia de alelos intermedios del FMR1 en mujeres con FOP idiopático

Para poder realizar los mismos experimentos metodológicos que realizaron en los dos estudios anteriores, los alelos intermedios se definieron de dos formas diferentes. El segundo análisis utilizó la definición de 35-54 repeticiones y no se encontró asociación alguna en este rango de repeticiones con el FOP. El tercer análisis usó la definición de 41-58 repeticiones y sólo se encontró una diferencia muy modesta en la odds ratio, que no fue significativa.

Conclusión

La repeticiones intermedias de los tripletes CGG no deben considerarse un factor de alto riesgo para con el FOP, según la evidencia actual.

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