El síndrome X Frágil: qué es, causas, síntomas y tratamiento

Por (embrióloga), (ginecóloga), (ginecólogo) y (embrióloga).
Actualizado el 22/04/2020

El síndrome X Frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin-Bell, es una alteración genética que se manifiesta principalmente mediante retraso mental y problemas de desarrollo.

El diagnóstico de este síndrome consiste en detectar la presencia de una mutación en el gen FMR-1, responsable de la aparición de esta enfermedad. Este gen se encuentra en el cromosoma sexual X, el cual queda severamente afectado por la presencia de dicha mutación.

El síndrome de X Frágil es la forma de retraso mental moderado hereditario más común que existe, por detrás del síndrome de Down.

A continuación tienes un índice con los 10 puntos que vamos a tratar en este artículo.

¿Qué es el Síndrome de X Frágil?

El Síndrome de X Frágil consiste en una enfermedad genética ligada al cromosoma X provocada por una mutación en el gen FMR-1. Se trata de un cambio en la secuencia de ADN que causa la ausencia de una proteína denominada FMRP1 (Proteína de retraso mental del cromosoma X Frágil) . Esta proteína es esencial para el desarrollo normal del cerebro, lo que explica los problemas en el desarrollo de las personas afectadas por este síndrome.

El nombre del síndrome se debe a que esta mutación provoca una pequeña rotura en uno de los brazos del cromosoma X que se conoce como sitio frágil. Esta rotura solo se aprecia cuando el cromosoma es tratado en condiciones específicas en el laboratorio.

La prevalencia del Síndrome de X Frágil es de 1 de cada 4.000 hombres y 1 de cada 6.000 mujeres en todos el mundo. Por tanto, este síndrome es una de las enfermedades raras más frecuentes en humanos.

Causas

Esta enfermedad a nivel genético está causada por una mutación en la secuencia del gen FMR-1. Este cambio provoca que la proteína para la que este gen codifica (FMRP1) no sea producida y no realice su función.

Dentro del gen FMR-1 existe un segmento específico que se caracteriza por la repetición de una secuencia genética concreta: el trinucleótido CGG. Esta secuencia se encuentra presente entre 5 y 40 veces en las personas no afectadas por el Síndrome de X Frágil. Sin embargo, si aumenta el número de repeticiones, el código genético de este gen se ve alterado. Como consecuencia, se inician una serie de mecanismos moleculares que inactivan completamente el gen, así como la producción de su correspondiente proteína.

La severidad con la que esta enfermedad afecta a la persona que posee la mutación depende del número de expansiones de la citada secuencia CGG. Según esto, el poseedor de la mutación será:

  • Portador: cuando la secuencia CGG se repite entre 45 y 200 veces. Esta condición se denomina premutación y la persona que la posee no desarrolla la enfermedad, pues el funcionamiento del gen no está tan afectado. Sin embargo, sí es capaz de transmitirla a su descendencia con el consecuente riesgo de que ésta sí enferme. Cabe destacar que entre 45 y 55 repeticiones del triplete CGG se conoce como zona gris o zona intermedia y los individuos no tienen el síndrome aunque pueden presentar algunos síntomas, pero a partir de 55 ya sí se adquiere el nivel de premutación y se portador de la enfermedad.
  • Afectado: la persona enferma posee la repetición en un número superior a 200, lo cual es considerado como mutación completa. En este caso sí se produce el desarrollo de los síntomas en mayor o menor grado.

Aunque es poco frecuente, también se han descrito casos de pacientes con el Síndrome de X Frágil que presentaban mutaciones puntuales o deleciones del gen FMR1, pero producía igualmente un déficit de la proteína.

Herencia del Síndrome X frágil

La herencia de la mutación que causa este síndrome es de tipo dominante, es decir, sólo con que una de las dos copias del gen FMR-1 esté mutada, se puede desarrollar la enfermedad en función del número de repeticiones del triplete CGG.

Sin embargo, existe una peculiaridad añadida a esta patología, ya que la transmisión del Síndrome del X Frágil va ligada al cromosoma X. Esta expresión viene dada por el hecho de que el gen mutado se encuentra en el cromosoma sexual X y, por tanto, implica que su aparición y grado de afección es diferente en cada sexo, pues los hombres poseen un único cromosoma X y las mujeres poseen 2.

Síndrome X frágil en varones

Dado que los hombres poseen un solo cromosoma X en su cariotipo, si han heredado la mutación completa, se producirá la enfermedad.

Ello hace que esta enfermedad sea principalmente padecida por hombres y los síntomas que éstos sufren sean más severos que en el caso de las mujeres.

Síndrome X frágil en mujeres

Las mujeres, por su parte, se caracterizan porque presentan 2 cromosomas sexuales X. A pesar de esto, no todos los genes de los dos cromosomas se expresan, puesto que eso provocaría que expresaran el doble de genes que los hombres. Para evitar esto, uno de los dos cromosomas queda desactivado aleatoriamente en cada célula del cuerpo de la mujer.

Esto supone una gran ventaja, pues si coincide que el cromosoma desactivado es el que presenta la mutación, la producción de la proteína sería completamente normal gracias a que el cromosoma no afectado la compensa. No obstante, la mujer sí podrá transmitir a su descendencia la mutación ya que presenta la copia alterada.

Sin embargo, si el cromosoma desactivado es el sano, quedará activo el del gen mutado y la producción de la proteína estará alterada, contribuyendo al desarrollo de la enfermedad.

Por ello, los síntomas y el grado con el que este síndrome afecta a las mujeres son mucho más leves que en el caso de los hombres. Existe un menor número de casos de mujeres con esta enfermedad, pues son fundamentalmente portadoras.

Transmisión de la enfermedad

Otra característica importante a tener en cuenta en la transmisión de esta enfermedad es que el paso de la mutación de una generación a otra favorece que las repeticiones aumenten y, por tanto, el riesgo de desarrollar el síndrome también es mayor.

Esto depende en gran medida del tamaño de la premutación que posea el individuo portador, pues se ha comprobado científicamente que cuánto mayor es el número de repeticiones, mayor predisponibilidad existe a que éstas sigan aumentando y se desarrolle la enfermedad.

Características físicas y síntomas

Aunque los rasgos físicos y clínicos de esta enfermedad son muy concretos, es importante realizar siempre un diagnóstico genético que esclarezca la presencia de la mutación en el cromosoma X.

Las manifestaciones clínicas del Síndrome del X Frágil más frecuentes son las siguientes:

  • Rasgos faciales toscos.
  • Cara alargada con frente amplia.
  • Orejas grandes y despegadas.
  • Movilidad aumentada en las articulaciones.
  • Macroorquidismo o aumento notable del tamaño testicular.
  • Problemas en el aprendizaje.

Otros síntomas que también pueden darse son macrocefalia, anomalías en la boca, pies planos y rodillas arqueadas y otras alteraciones oftalmológicas, cardíacas y/o endocrinas.

No obstante, el síntoma más importante que se presenta en esta enfermedad es el retraso mental y los defectos neurológicos.

El Síndrome de X Frágil se incluye dentro del denominado espectro autista y es común que los pacientes con este síndrome presenten conductas de hiperactividad, déficit de atención o comportamiento agresivo, entre otros.

Los trastornos del desarrollo son otro síntoma que puede presentarse a nivel motor y del lenguaje. Igualmente, pueden aparecer trastornos en la integración sensorial, del sueño, epilepsia e incluso algunas irregularidades en el cerebro.

La explicación a estas alteraciones viene dada por la función que ejerce la proteína que está alterada en esta enfermedad. Aunque a día de hoy todavía no se conoce del todo su función, sí se sabe que desempeña un papel muy importante en la transmisión de los impulsos nerviosos. Es por ello que la carencia de esta proteína provoca los daños más acusados en el sistema nervioso central.

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Tratamiento del X frágil

Puesto que el Síndrome X Frágil está causado por la ausencia de la proteína FMRP, la intervención óptima sería recuperar la función de dicha proteína. Actualmente, son varias las líneas de investigación al respecto, aunque no existe ningún tratamiento en este sentido para el Síndrome de X Frágil.

Dada la irreversibilidad de esta condición, el tratamiento actual está enfocado a estimular las capacidades cognitivas de la persona afectada.

Se ha comprobado que cuanto antes se pongan en marcha este tipo de terapias educativas, más productivos serán los resultados. Para ello es importante una detección precoz de la enfermedad, así como el apoyo y colaboración de la familia.

Este tipo de intervenciones pedagógicas se suelen combinar con tratamiento farmacológico, sobre todo para mitigar la hiperactividad, la ansiedad o el déficit de atención.

Síndrome X frágil y fertilidad

Esta enfermedad afecta también a la salud reproductiva de portadores y enfermos. Las mujeres portadoras de la premutación tienen un mayor riesgo de desarrollar un fallo ovárico precoz. Además, estas mujeres poseen una menor reserva ovárica que puede llevar al desarrollo de menopausia juvenil. Aproximadamente, el 20% de las portadoras del X Frágil sufren este trastorno.

En caso de presentarse un agotamiento prematuro de la reserva ovárica, la opción reproductiva más común con la que cuentan estas mujeres es la de recurrir a un tratamiento de ovodonación.

Si es el hombre quien padece el Síndrome de X Frágil también se puede optar por emplear semen de donante para evitar la transmisión de la patología a la descendencia.

Estas alternativas reproductivas son muy efectivas, pues evitan totalmente que los hijos puedan estar enfermos. Los donantes de óvulos y/o de semen son especialmente analizados en relación a la presencia de esta alteración genética.

La reproducción asistida, como cualquier tratamiento médico, requiere que confíes en la profesionalidad de los médicos y la clínica que elijas porque, como es lógico, cada una es diferente.

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Finalmente, también es posible realizar una selección embrionaria mediante el proceso de diagnóstico genético preimplantacional (DGP). Gracias a esta técnica es posible analizar genéticamente los embriones para determinar aquellos que no poseen el gen mutado y seleccionarlos para la transferencia al útero de la mujer. De esta forma se evita la necesidad de recurrir a gametos donados.

Si quieres obtener más información sobre esta opción reproductiva, puedes pinchar en este enlace: Diagnóstico genético preimplantacional.

Preguntas de los usuarios

¿Qué relación existe entre el X frágil y la menopausia precoz?

Por Dr. Sergio Rogel Cayetano (ginecólogo).

El Síndrome del X frágil es un enfermedad genética que se caracteriza por la expansión de una región del cromosoma X. Esta expansión hace que cierta región del cromosoma X se repita una y otra vez. Un número de repeticiones en exceso determinará qué grado de la enfermedad se presenta. Ante este fenómeno podemos encontrar tres situaciones: los no mutados, los mutados y los pre-mutados.

Los no mutados comprenden la mayor parte de la población. El número de repeticiones de esta región es baja y no se desarrolla ningún problema o enfermedad.

Los mutados, son aquellos pacientes que tendrán un número de repeticiones muy superior a las personas no mutadas y pre-mutadas, lo que puede provocar el desarrollo de la enfermedad.

Aquellas personas que sean pre-mutadas presentarán un alto número de repeticiones pero no manifestarán la enfermedad. Sin embargo, estos pacientes corren el riego de que se aumente el número de repeticiones en su descendencia y que puedan padecer la enfermedad.

Este grupo de mujeres suelen tener una baja reserva ovárica en edades tempranas, pudiendo originar una menopausia precoz. Es por ello que cuando llegan a la consulta mujeres jóvenes con baja reserva ovárica es necesario realizar una prueba para determinar que no tienen una pre-mutación del X frágil.
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¿Qué tratamiento se aconseja ante una situación de síndrome de X fragil?

Por Dra. Rut Gómez de Segura (ginecóloga).

Una vez diagnosticado el síndrome de X frágil y con el fin de evitar tener un hijo afecto, el tratamiento para lograr un embarazo debe ser una fecundación in vitro (FIV) con diagnóstico genético preimplantacional (DGP) en los casos de buena reserva ovárica o la donación de ovocitos en los casos de baja reserva ovárica y fallo ovárico.
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¿Cómo se realiza el diagnóstico molecular del Síndrome X frágil?

Por Victoria Moliner (embrióloga).

Resumidamente, consiste en detectar la amplificación de la repetición CGG en muestras de ADN obtenidas de sangre periférica mediante una prueba denominada PCR (Polymerase Chain Reaction).

Esta prueba es el método más fiable que existe para determinar si el individuo es portador de la premutación o de la mutación completa y qué riesgo tiene de transmitirlo a su descendencia.

¿Qué esperanza de vida tienen los afectados por esta enfermedad?

Por Victoria Moliner (embrióloga).

Por suerte, este síndrome no afecta a la longevidad de las personas que lo padecen, ya que se ha comprobado que tienen una media de vida similar a la de la población no enferma.

¿Es posible detectar el X frágil en un diagnóstico prenatal?

Por Victoria Moliner (embrióloga).

Sí, mediante pruebas como la amniocentesis es posible predecir, antes del nacimiento, si el feto va a padecer o no la enfermedad. En el siguiente enlace te aportamos más información sobre cómo se realiza esta prueba: La amniocentesis.

¿Existe alguna cura o modo de prevenir este síndrome?

Por Marta Barranquero Gómez (embrióloga).

Una vez ha sido diagnosticado, el síndrome no se puede prevenir, pues está en los genes del individuo y éstos no se pueden modificar. Además, tampoco existe tratamiento para el Síndrome de X Frágil.

En estas situaciones, el tratamiento está enfocado a mejorar las habilidades de la persona afectada, ya sea aprender a caminar, a controlar la conducta, etc.

Lectura recomendada

A pesar de que no es uno de los síntomas más característicos, sí que es posible que se produzcan ciertas alteraciones en la fertilidad de los afectados por esta enfermedad. En este artículo hemos nombrado muy brevemente esta situación y las posibles opciones reproductivas. Si deseas obtener más información sobre los tratamientos, puedes visitar el siguiente artículo: Las técnicas de reproducción asistida: diferencias y complejidad.

Como hemos comentado, una de las posibles afecciones derivadas de esta alteración en las mujeres portadoras es la menopausia precoz. Te contamos lo que es más detalladamente en este artículo: ¿Qué es la menopausia precoz?

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Bibliografía

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Autores y colaboradores

 Marta Barranquero Gómez
Marta Barranquero Gómez
Embrióloga
Graduada en Bioquímica y Ciencias Biomédicas por la Universidad de Valencia (UV) y especializada en Reproducción Asistida por la Universidad de Alcalá de Henares (UAH) en colaboración con Ginefiv y en Genética Clínica por la Universidad de Alcalá de Henares (UAH). Más sobre Marta Barranquero Gómez
Número de colegiada: 3316-CV
Dra. Rut Gómez de Segura
Dra. Rut Gómez de Segura
Ginecóloga
La Dra. Rut Gómez de Segura es licenciada en Medicina y Cirugía por la Universidad de Alcalá de Henares. Desarrolló la Especialidad de Obstetricia y Ginecología en el Hospital Costa del Sol de Marbella. Actualmente, es la directora médica de la clínica de reproducción asistida IVF Spain Madrid. Más sobre Dra. Rut Gómez de Segura
Número de colegiado: 28/2908776
Dr. Sergio  Rogel Cayetano
Dr. Sergio Rogel Cayetano
Ginecólogo
Licenciado en Medicina por la Universidad Miguel Hernández en Alicante con la especialidad de Ginecología y Obstetricia en el Hospital General de Alicante. Amplió su experiencia en reproducción asistida mientras trabajaba en diferentes clínicas de Alicante y Murcia, hasta que en el año 2011 se unió al equipo médico de IVF Spain.

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Número de colegiado: 03-0309100
 Victoria Moliner
Victoria Moliner
Embrióloga
Graduada en Bioquímica y Ciencias Biomédicas por la Universidad de Valencia (UV), con Máster Universitario en Biotecnología de la Reproducción Humana Asistida por la UV y el Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI). Actualmente desarrolla su labor como bióloga investigadora. Más sobre Victoria Moliner

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